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少吃会长寿？饮食疗法促进组织再生的百年征程 |
| 2021/3/18 来源：澎湃新闻·澎湃号·政务 |
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古今中外，健康长寿的“秘诀”一直被众人所追求，但却又常常遭到误解，这其中最为人们津津乐道且亘古不变的一个理念就是“食疗养生”。早在400多年前，一位名叫路易吉·科尔纳罗（Luigi Cornaro）的威尼斯贵族就描述了如何通过限制饮食活到100岁。放眼如今的虚拟世界，铺天盖地都是关于食疗养生的鸡汤文、误解文、假意呼吁文，一时之间让人无所适从，那么这通过改变饮食来促进健康的理念背后真正的科学故事到底是什么呢？它又经历了怎样的征程？将要通往何方呢？
近日，来自美国麻省理工学院的O¨mer H. Yilmaz和Chia-Wei Cheng教授在Cell Stem Cell在线发表题为 100 Years of Exploiting Diet and Nutrition for Tissue Regeneration 的文章，从再生健康的角度看待饮食，回顾了利用饮食和营养促进组织再生的进展，特别强调了饮食组成和饮食诱导的生理学如何影响成体干细胞生物学，为传统的卡路里计算方法提供了新的转化视角。诚如本文作者开篇所言，若要探讨促进再生饮食，首先要了解且承认干细胞代谢方面的最新进展。得益于高分辨率代谢组学、蛋白质组学和转录组学等新方法，生物学家现在能够以特定于细胞类型和细胞状态的方式研究细胞代谢，干细胞独特的代谢特征已在过去的十年里被确定。同时，类器官培养和基因组编辑技术使大规模筛选代谢细胞命运决定因素成为可能，而诱导型细胞类型特异性转基因小鼠模型结合相关饮食模型可以协同确定体内功能表型。多年来对多个成体干细胞系统的功能驱动特性的研究已经获得了强有力的因果证据，表明组织或细胞类型依赖的代谢程序参与影响干细胞自我更新和命运规范的信号通路。这个曾经被认为仅仅是细胞状态的结果的干细胞代谢，如今被认为也可以在命运决定中发挥指导作用。因此，在细胞水平上改变营养可用性和能量代谢的饮食可以作为调节干细胞活性的有效方法，用于组织再生。
衰老的一个标志是干细胞功能的减弱，因此，促进寿命或健康的饮食模式被认为是恢复衰老组织健康的直接方法。目前有3种典型的再生饮食方式（图1）：
1. 卡路里限制（CR）：在较长一段时间内（例如数月至数年）减少热量摄入
研究发现，在小鼠中，一定时期的CR（10%~40%的限制量）可以增加多种组织损伤后的干细胞数量和组织修复，如肌肉（3个月CR）、小肠（7个月CR）和皮肤（6个月CR）。值得注意的是，这种有益效应取决于组织类型。在大脑中，尽管CR保留了成为神经元的祖细胞的数量，并减少了室管膜下区的衰老，但它不能防止与年龄相关的血管重塑和其他退行性表型。而在造血系统中，CR的效果则取决于其发生和持续的时间。由此也警示对于基于饮食的研究，实验条件的变化（如饮食时间或成分）限制了不同组织中产生效应的能力。
尽管在包括灵长类动物在内的模式生物中进行CR研究已有很长的历史，但将这些发现进一步推广到人类的研究却很少。2002年，美国国立卫生研究院（NIH）赞助了第一个临床试验——CALERIE（减少能量摄入的长期影响的综合评估）——以阐明持续CR对人类的影响。试验结果表明CR通过细胞和代谢适应，降低了老年人患糖尿病、心脏病和中风的风险，当然CALERIE的收集到的数据和生物样本是一笔非常宝贵的财富，未来可以用来研究CR和衰老如何改变组织重塑。
2. 禁食和模拟禁食的干预措施：短期（24-48小时）剥夺食物或常量营养素（即碳水化合物、蛋白质和脂肪），可包括禁食和再进食的循环
与CR相比，禁食方案主要关注两餐之间的时间长度，而不是总热量，因为它们在进食间隔期间对热量没有限制。禁食可分为间歇性禁食（IF；隔夜禁食，每天）或长期禁食（PF；48小时或更长时间，每隔一周）。研究发现，短期禁食（24小时）可增强衰老小鼠肠干细胞（ISC）的功能和损伤后肠上皮的修复；此外，慢性IF可以促进神经发生并改善认知功能，而PF循环则可以保护造血干细胞（HSC）免受化学毒性并恢复谱系平衡分化。
不得不承认的是禁食干预在日常生活中并不容易实施，对包括糖尿病患者和高龄患者在内的体弱患者也存在风险。因此派生出一个替代方法——低卡路里（减少50%以上）模拟禁食的饮食（FMD），其含有糖类、蛋白质和不饱和脂肪酸，以模拟进食的生理状态——胰岛素、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和葡糖糖水平降低。研究证实，定期喂食FMD的小鼠健康期延长，炎症减少，癌症发病率降低，认知能力增强，并且FMD进食伴随着多系统再生的提高。
那么FMD在人类中的可行性和有效性如何呢？一项比较受试者连续3个月每月连续5天进行FMD的随机对照试验证明，三个FMD周期的耐受性良好，足以降低体脂和循环IGF-1水平。进一步分析显示，FMD不仅能降低BMI，还能降低血糖、甘油三酯、胆固醇和炎症标志物，表明这种干预措施可能可以对抗代谢综合征或衰老相关疾病。
3. 生酮饮食：模拟CR和禁食时的代谢变化而不减少热量摄入
在20世纪20年代为治疗癫痫而发明的低碳水化合物、高脂肪生酮饮食（KD）可能是第一种以饮食为基础的治疗性干预方法。最近的临床和临床前研究也报道了KD对退行性神经疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）具有神经保护作用，并可防止损伤模型中的肌肉和神经退行性变。此外，研究发现不需要减少卡路里的摄入，KD就可以延长小鼠寿命。也有研究发现在肠内，短期（4周）KD可增加干细胞数量，促进损伤后的修复。而KD与胰腺β细胞的再生和功能的关系则与肠道菌群有关，由此也提示未来的研究需要更广泛地了解KD是如何促进再生的，以及微生物组或免疫系统的继发性变化是否会增强KD的某些作用。
目前，有超过200个临床试验在研究KD的治疗潜力，大多数研究集中在治疗癫痫、脑损伤、阿尔茨海默病和帕金森病——这些疾病将受益于增强的神经再生。当然，其他试验也正在进行中，以评估KD通过刺激β细胞功能或再生治疗1型糖尿病（T1D）的疗效。值得一提的是，另一类临床试验正在破译外源性酮体补充剂对各种疾病的影响，KD与酮体补充剂之间的比较将使酮体代谢物的作用与KD诱导的脂质代谢的作用分解开，这对未来的治疗试验至关重要。图1. 促进长寿和健康干预措施的促再生效应（黑色箭头表示激活，灰色箭头表示抑制，问号表示未有研究结果）
除了饮食中的卡路里和细胞能量外，有些营养物质和代谢物也可能发挥独立于总热量摄入量的特定的作用。例如，限制饮食中的缬氨酸会损害HSC的自我更新，从而有助于调节骨髓移植的生态位，而丰富饮食中的蛋氨酸会损害部分肝切除术后的肝再生。此外，饮食诱导的内分泌可以通过协调远端组织间的交流来引起机体的饮食反应。因此，在研究干细胞饮食反应时，考虑局部和系统营养传感因子之间的相互作用是至关重要的。
综上所述，可以发现百年来的现代饮食研究为利用饮食和营养促进组织再生方面带来了希望，但也面临着挑战。对小鼠的饮食研究进行解释并回溯到人类中的主要困难来自于科学和文化上的盲点。首先，城市人群中代谢紊乱的患病率为在人类中进行研究设定了一个离散的基线。其次，现代人类消耗了更多的加工食品。食品加工步骤不仅改变了食品的营养价值，也影响肠道菌群。最后，食物是文化的一个关键部分，与民族、宗教和社会历史密不可分。饮食干预通常被认为是一种生活方式的选择，而不是医学决定。这些挑战都使得饮食干预难以被接受。不过，令人鼓舞的是，科学家们正在通过生活方式疾病模型、人源化无菌小鼠和更多的可转化的生物标志物来克服上述困难。
下一个百年，营养策略可能会演变成一种整体的医学方法，从而利用饮食施加的干细胞营养感应和代谢途径，在疾病和衰老过程中执行协调的多系统再生。 |
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